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遗尿症治疗新进展

发表时间: 2020-02-08 08:35:14

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对于遗尿症的治疗,世界各国临床医师及研究者进行了大量的探索,不仅对一些前所未有的治疗方法大胆地尝试,也对传统的有效的治疗方法展开更细微的研究。近年来随着循证医学(evidence-based medicine)的产生和发展,研究者们更加重视客观的临床科学研究依据,对遗尿症的治疗方法效果评价多采用随机对照试验(randomized controlled trials,RCT),在大量RCT资料的基础上,已有作者对研究较多的两种治疗方法:报警器治疗及抗利尿激素治疗做荟萃分析(Meta-analysis)。
当前治疗遗尿症可有多种选择,治疗研究的热点,多集中于疗效的观察,提高疗效的改进,治疗前后膀胱功能的改变,行为的改变,治疗的副作用,治疗机制的探讨等。由于原发性夜间遗尿症(primary nocturnal enuresis)本身发病机制的复杂,许多治疗机制亦未澄清。但大量的严格的RCT实施于不同种族人群,亦可为各种干预措施临床应用于不同个体提供客观的切实的指导。现有的纷繁的遗尿症治疗方法,大体可划分为:〈1〉药物治疗〈2〉报警器治疗〈3〉心理行为治疗〈4〉其它治疗。
一.    药物治疗
1.抗利尿激素
1985年,Norgaard等报告在少数遗尿症患儿中,其血浆血管紧张素胺(DDAVP)浓度有不正常的节律性变化(1)。由于这个报告使人们尝试使用1-去氨-8-D-精氨酸血管紧张素胺(DDAVP)治疗遗尿症,到了九十年代,有逐渐取代以往广泛使用的药物丙咪嗪的趋势。
DDAVP的治疗机理,认为能够浓缩尿液,从而减少尿液量和血管内压力,使膀胱颈部下降,逼尿肌收缩减少,遗尿症得到改善。但其作用并不仅限于此。Muller D等(2)发现2例患儿同时存在由于AQP2基因(aquaporin-2 gene)突变致肾源性糖尿病,用DDAVP治疗遗尿消失。从病理生理学角度分析,因为突变后AQP2蛋白(aquaporin-2 protein)无活性,DDAVP将无法对肾脏产生作用,肾脏不能浓缩尿液,遗尿不能治愈。作者推测:DDAVP对遗尿的治疗机理不仅限于其对肾脏的作用,亦可能作用于肾外器官,特别是中枢神经系统。Muller D还做了一个临床试验,发现用DDAVP
治疗PNE,患儿的短期记忆力明显提高,这又从另一个侧面证明了DDAVP对中枢神经系统存在一定作用(3)
Glazner CMA(4)等对21个RCT做Meta分析(共涉及948名PNE使用DDAVP),结果显示使用DDAVP20ug滴鼻,每夜一次,取得连续14天不遗尿的可能性高于使用安慰剂4.6倍(95%置信区间1.38-15.02),与报警器相比,DDAVP可更快取得疗效,然而治疗结束后复发率较高。
DDAVP剂型有滴鼻剂及口服片剂两种用于PNE治疗。多数作者认为20-40ug/夜的滴鼻剂即使长期使用也是安全的、有效的。最常见的副作用是鼻部刺激、鼻出血,偶有低钠血症、水中毒的个例报道。口服DDAVP片剂易于使用,且适用于患鼻炎、哮喘的儿童。美国一项研究(5)对141名5-17岁患儿进行随机、对照、双盲临床试验,分四组分别接受安慰剂、200ug、400ug、600ug口服DDAVP片剂,每日一次给药,经6周治疗分别有61%、64%、79%、83%患儿减少遗尿夜50%以上,统计学处理后存在明显量效关系。作者认为600ug/日的DDAVP治疗是一个可以接受的、安全的剂量。但对于亚洲儿童,多数研究者推荐的口服剂量是400ug/日。日本的一项研究(6)显示:DDAVP的总体有效率达90%,其中功能性膀胱容量较小的儿童对DDAVP的反应较差。
2.抗胆碱药
   羟丁宁(oxybutynin)是当前最广泛应用于治疗遗尿症的抗胆碱药,尤其适用于症状性夜间遗尿症(symptomatic nocturnal enuresis,SNE)儿童。由于SNE存在高度的膀胱功能不稳定,而羟丁
宁能解除平滑肌痉挛,放松逼尿肌,减少其收缩频率,从而起到治疗作用。意大利一项多中心临床试验(7)比较单用羟丁宁与羟丁宁联用DDAVP治疗SNE的效果,结果单用羟丁宁组有效率54%,联用组有效率71%,有显著统计差异。作者认为,由于DDAVP减少尿量及膀胱充盈,导致减少了不稳定膀胱收缩,最终增强了羟丁宁的功效。Kosar A等(8)的一项研究揭示对于SNE患儿,15mg/日口服羟丁宁是一个合适的剂量,可以连续用药一个月,有效率达88.2%。
3.三环类抗抑郁药
   三环类抗抑郁药丙咪嗪曾经是治疗遗尿症的主要药物,它对遗尿的治疗机制尚未完全明了。至今较为公认的是该药对膀胱具有抗胆碱作用,并能刺激大脑皮层,使患儿容易惊醒起床排尿。曾有专家认为丙咪嗪的抗抑郁作用也是治疗机制之一,然而有人用另一种抗抑郁药米胺色林(mianserin)(四环类抗抑郁药,无抗胆碱作用)尝试治疗遗尿症却无效,因而否定了抗抑郁对遗尿的治疗作用(9)。RCT的结果肯定了该药治疗遗尿有效,给予25mg/日丙咪嗪口服,经8周治疗,遗尿好转率为72%(9),但其永久的治愈率仅25%左右,考虑15%的每年自发缓解率,实际治愈率约10%。且此药副作用较多,如出汗、烦躁,恶心、呕吐,过量应用可能导致惊厥、心律失常、昏迷、死亡。近年来该药已较少应用于遗尿症,而DDAVP却成为治疗遗尿症的主流药物。
4.其它药物
   甲氯芬酯(遗尿丁)能促进脑细胞氧化还原,调节神经细胞的代谢,对遗尿症患儿能使处于抑制状态的中枢神经系统兴奋,刺激神经、抑制疲倦,使睡眠过深的患儿能够觉醒,然而却无严格的RCT肯定其疗效。国外研究者尝试使用苯丙胺,盐酸芬美曲嗪,麻黄碱,阿托品,呋塞米治疗遗尿症,在RCT的条件下,所有上述药物被证明效果与安慰剂无差异。
5.药物的合用
   国外研究者对联合用药治疗遗尿症也进行了一些有益的尝试。De Grazia E等(10)联合应用DDAVP与羟丁宁,证明两药有协同作用,且尤其适用于膀胱功能不稳定的患儿。Tahmaz L等(11)联合应用丙咪嗪与羟丁宁,临床资料显示效果优于单独用药。
二.报警器(alarm)治疗
   1904年首次报道使用,当初设计的目的,是使孩子刚开始排尿时,即用报警声唤醒儿童,这个连续不断的刺激,使儿童逐渐改善排尿,它包括开始意识到需要排尿,因为尿意而自动醒来及自己控制外部括约肌以延缓膀胱排空。
   虽然报警器治疗历史悠久,然而由于这种治疗方法的高成功率,低复发率,直至今日仍是最佳的治疗选择之一。Glazener CMA等(12)对1997年7月前的报警器治疗符合条件的RCT做Meta分析,共涉及22个RCT,1125名患儿接受报警器治疗,与未经治疗的对照组比较,短期不成功相对危险度RR=0.27,95%置信区间0.19-0.39;长期不成功相对危险度RR=0.58,95%置信区间0.46-0.74。与DDAVP组比较,复发率仅为后者的1/9(RR=0.11,95%置信区间0.02-0.78)。
   几乎所有的文献都承认报警器的治疗机制是一种条件反射训练(conditioning train),是行为治疗的一部分。通过报警器的作用,遗尿症患儿最终学会了正常的排尿控制技能。但不少作者认为,报警器的作用机制尚未完全澄清。Oredsson AF等(13)观察到,在6周的报警器治疗过程中,遗尿症患儿逐渐出现夜间膀胱容量增加,这解释了部分患儿在报警器治疗成功后,可以安睡一夜而不用起床小便,这一有趣的现象究竟是什么原因,尚未有令人满意的解释。
三.心理行为治疗
   心理行为治疗的关键是使患儿获得夜间排尿控制技能。为了使这一控制技能较好地习得,要不断地增强患儿治愈遗尿的积极动机、信心和责任心。同时需要患儿家长的良好配合。医疗人员、家长、患儿的互动均可能对治疗产生积极的或消极的影响。由于遗尿症患儿普遍具有羞愧、低自尊的心理倾向,家长要避免谴责和羞辱患儿,减轻患儿心理压力。并且,利用行为强化理论和技术,不断增强患儿控制遗尿的信心与能力。当前常用的心理行为治疗方法有:
1.尿留置控制训练(retention control training)
儿童在白天尽量多饮水,使膀胱容量扩张,当患儿要排尿时嘱其“憋尿”,直到不能耐受为止。评价可以每周一次将尿排在带刻度的大容器里,观察一次性排尿量是否比以前多。这种训练可以使患儿膀胱容量得到改善,排尿间隔时间拉长,一部分患儿可因此而治愈。但目前多数治疗者将这种训练作为其他治疗的辅助。
2.奖励强化体系
在任何一种治疗过程中引入奖励强化体系,能够推动孩子在治疗中的参与与合作,并能最大限度地巩固习得的技能。在遗尿症的治疗过程中一种做法是:一张记录每天遗尿的图表及各色粘纸,如果患儿连续三天不遗尿,就得到红色的粘纸,连续六天不遗尿,就能得到金色的粘纸,同时也得到一件他(她)所称心的奖品。
3.尿流出阻断
要求患儿在白天排尿时,开始排尿—中断—再排尿—再中断……,主要目的是加强外尿道括约肌和腹内肌控制,以控制膀胱颈部下垂。
4.配对合作
孩子小便时,父母在一旁使用报警器,父母打开鸣叫器时,孩子练习憋尿,通过反复强化,当孩子睡着时,报警器声音使孩子的反应是阻断排尿,以达到夜间不遗尿的目的。
5.责任训练
为促进排尿控制技能的成熟,应使患儿增强必要的责任心。例如让他们承担与尿床相关的家庭职责,要求年幼儿将床单放入洗衣机内,年长儿与家长一起清洗床单,但不应表达为一种惩罚的态度,而应让患儿感受到信任和家庭对问题的重视。
干床训练(dry bed training)是近年来受人瞩目的行为学综合治疗模式,包括使用报警器、奖励强化体系、尿留置控制训练、尿流出阻断训练、责任训练、增强积极心理动机作为一个治疗整体,其疗效略优于单独使用报警器(14)
四.其他治疗
   传统医学治疗以及传统医学与现代医学相结合的一些新奇治疗手段可以在一些文献中发现,譬如脊柱按摩疗法(chiropractic),针灸(acupucture),骨盆牵引法(pelvic traction),超声治疗(ultrasound)以及中药等,这些治疗均有一定的疗效,但临床研究资料十分有限,确切的疗效尚无定论。值得关注的是Radmayr C等(15)的一项RCT研究,用激光针灸(laser acupuncture)治疗PNE患儿,疗效令人满意,与DDAVP组比较无统计学差异,作者认为这是一种不错的治疗选择


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